艾滋病功能性治愈曙光初照

基因治疗策略

柏林病人布朗是世界首例也是唯一一例公认的通过骨髓移植而彻底被治愈的艾滋病患者。他从1995年被查出已被感染上HIV之后，1996年起便接受鸡尾酒疗法。2006年他被发现患有白血病。化疗后他接受了两次具有CCR5基因缺陷的造血干细胞移植，并于2008年停止了抗病毒治疗。至今，布朗不但白血病没有复发，而且体内检测不到HIV，艾滋病被奇迹般治愈了。研究提示布朗体内的HIV被清除得益于移植的干细胞重建了他的免疫系统，由于细胞表面的HIV入侵宿主细胞的辅助受体CCR5受损，从而能抗拒HIV-1的感染，布朗的治愈可谓惊世奇迹。但是，他的幸运却难以复制，因为，用来移植的干细胞不但需要组织配型成功，更须携带CCR5纯合基因突变，因此，几乎不可能找到合适的捐**，这种方法很难在人群中推广。但却给科学家们指出了一条道路。随着基因新技术的出现，利用安全有效的基因技术将外周血CD4+T细胞和造血干细胞CCR5基因敲除，并将细胞回输给HIV感染者，新产生的免疫细胞获得对HIV感染的抵抗力，重建正常的免疫系统，从而有可能实现功能性治愈的目标。

激活并杀伤（Shock/KickandKill）策略

HIV感染极早期形成的病毒储藏库成为彻底根治艾滋病的最大障碍，按照HIV储藏库的流入流出理论，消减HIV储藏库的方法只有两个：减少来源和诱导储藏库细胞或组织产生病毒、流出储藏库。因此，免疫治疗在抗病毒治疗后时代被提上研究日程。赶尽杀绝策略是设法激活潜伏状态的HIV，将其赶出细胞，再联合ART或通过免疫清除机制杀灭新产生的病毒和被感染的细胞，逐步清除潜伏病毒，实现功能性治愈。研究显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进体内HIV由潜伏的部位产生出来，从而被清除。这正是找到潜在艾滋病治愈之路的第一步，其为完全从人体内根除HIV点燃了新的希望。

感染早期抗病毒治疗

2013年3月，在第20届CROI大会上研究人员报告了全球首例艾滋病功能性治愈的病例密西西比婴儿，一名出生时被HIV感染的婴儿，出生后30个小时就开始抗逆转录病毒治疗，治疗中断后两岁龄时体内已经检测不出HIV。虽然婴儿在停药后第27个月出现血浆HIVRNA反弹并重新开始抗逆转录病毒治疗，但该病例依然向科学家提示，早期抗病毒治疗能够尽可能的减少HIV的储藏库规模，延长病毒学复发的缓解期，延缓疾病进展。2013年法国VISCONTI队列中约有15%的感染早期开始接受抗病毒治疗的感染者在中断治疗2年后仍然可以控制病毒血症，进一步显示出早期进行ART的必要性。关于最优的开始抗病毒治疗的时机和疗程、病毒储藏库评价方法等问题尚待研究。

治疗性疫苗等策略

功能性治愈的思路之一源自一类极少数的精英控制者，这些感染者可能在长达数十年的时间里与病毒和平共处。治疗性疫苗的目标就是让每位感染者体内都带有精英控制器，让病人自发产生杀手T细胞，对产生病毒的细胞进行攻击。HIV-1治疗性疫苗包括全灭活病毒、重组蛋白或病毒、DNA载体或树突状细胞提呈的抗原等。另外，研究人员也试图研发既可以特异性清除HIV感染细胞又可以产生增强机体免疫应答的抗体，在无需ART的情况下，达到控制病毒复制的目的，例如PD-1抗体可以关闭一种名为PD-1的分子，人体依赖这种分子抑制免疫系统。在黑素瘤和肺癌的临床研究中PD-1抗体都已经产生了惊奇的疗效。除了诱导T细胞免疫，抗体治疗也具有潜力。自从2010年新一代广谱中和抗体VRC01被发现以来，抗体研究一直是HIV研究最热门的领域。目前，广谱中和抗体VRC01和3BNC117具有更广谱更高效的中和活性，在人体临床试验中的安全性和有效性也得到了证实。利用单克隆抗体识别病毒膜蛋白，并依赖ADCC效应可以清除储藏库细胞。

目前，功能性治愈研究策略已经进入深入探索阶段，研究人员一直都在试图采取不同的互补方式，开发出一种能够根除艾滋病的综合策略，通过新技术增强病人的免疫系统，操纵CCR5基因，并破坏病毒储藏库本身等。未来采用多种策略的联合治疗才是实现HIV功能性治愈的重要途径，正如10年前我们无法预测到今天的感染者寿命可以不受影响一样，我们也很难预测到具体哪一天可以找到彻底根治艾滋病的方法，但是我们期盼那一天终将到来。